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撰文丨nagashi五月色图

剪辑丨王多鱼

排版丨水成文

跟着各人老龄化波浪加重，等神经退行性疾病的发病率随之逐年高潮。因此，探究软弱与神经系统之间的关联也成为了当下的热点究诘限度。值得关怀的是，软弱被以为与线粒体功能受损相干。然则，软弱是否和会过影响神经元的线粒体来运行“大脑软弱”，仍有待充分论述。

2024年12月20日，浙江大学医学院马欢培育团队在海外顶尖学术期刊Science上发表了题为：Boosting neuronal activity-driven mitochondrial DNA transcription improves cognition in aged mice 的究诘论文。

该究诘发现，促进神经元活性运行的线粒体DNA转录，不错改善老年小鼠领路才智。这一发现揭示了与软弱相干的领路才智下跌的潜在靶标，为抗软弱究诘和颐养指明了新标的。

线粒体（mitochondrial）是细胞的能量工场，它通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生细胞中的能量货币——三磷酸腺苷（ATP），为神经元和突触功能提供能源。不仅如斯，线粒体照旧一种半自主细胞器，包含它们我方的基因组——线粒体基因组（mtDNA），与细胞中的很多生命当作密切相干。

大脑软弱是一个以突触功能和线粒体性能下跌为特征的多方面经由。跟着年齿增长，大脑神经元中的线粒体基因组（mtDNA）转录水平下跌，这一好意思瞻念与突触和神经元功能的下跌相一致。然则，在大脑的信息处置经由中，线粒体基因的抒发是怎样被颐养的尚不了了。

在这项最新究诘中，究诘团队旨在筹商神经元和突触的情愿是否以转录依赖的表情颐养线粒体基因的抒发。通过揭秘这种情愿依赖性线粒体基因转录偶联（E-TCmito），不错为触及领路软弱的重要身分之间的复杂互相作用提供见解。

究诘团队当先解说，神经元和突触活性不错增强情愿性神经元的mtDNA抒发，这是一个由活性依赖性线粒体钙离子内流（[Ca2+]mito）和触及线粒体钙离子-钙调素依赖性卵白激酶II（CaMKIImito）和Ca2+/cAMP反应元件诱骗卵白（CREBmito）的转录法例机制介导的经由。

由神经元和突触活性运行的年齿依赖性mtDNA抒发

具体来说，神经元激活通过CaMKIImito以一种活性依赖的表情率领线粒体钙单转运体（MCU）的磷酸化，从而前馈颐养[Ca2+]mito。与之相背，这种活性依赖的经由通过磷酸化转录因子CREBmito来法例mtDNA的转录和抒发。

因此，E-TCmito从头愚弄传统上与细胞核情愿-转录耦联（E-TCnuc）相干的分子来颐养线粒体DNA转录，这些分子不错在与突触激活密切相干的树突状区域特异性招募。

软弱经由中活性依赖的线粒体钙内流偏激在E-TCmito中的垂危作用

进一步究诘表露，无论是在体外细胞模子和体内动物模子中，阻断E-TCmito王人会毁伤神经元和突触活性运行的mtDNA的转录抒发，并严重阻挠神经元能量储备，镌汰应许突触需求的电生理才智。

这种E-TCmito颐养机制提供了重要的反馈法例，以保合手突触的韧性应付挑战，并在系念佛由中阐扬至关垂危的作用。

E-TCmito在活性变化中颐养线粒体和突触韧性

值得一提的是，老年小鼠发扬出活性依赖的线粒体钙信号和mtDNA抒发减少，标明E-TCmito与年齿密切相干。此外，在老年小鼠中抒发一种构成型活性体式的CREBmito不错复原神经元和突触活性运行的mtDNA抒发，加多神经元能量储备，增强系念发扬。这一发现揭示了一种概况缓解年齿相干领路衰败的潜在颐养政策，也为“多念念考，匡助大脑抗软弱”提供了表面复旧。

E-TCmito在体内的作用偏激复原老年大脑功能的后劲

总的来说，马欢培育团队这项发表于Science的究诘揭示了E-TCmito在颐养线粒体基因抒发以反馈神经元和突触当作的重要作用，并标明E-TCmito的功能不同于经典的细胞核情愿-转录偶联（E-TCnuc）。这一发现强调了年齿依赖性E-TCmito怎样保管神经元能量储备，保管突触韧性，并通过以活性运行的表情颐养线粒体来复旧系念。

究诘样式图：通过年齿依赖性E-TCmito将线粒体基因转录与领路当作相干起来

更垂危的是，这项究诘后果标明，靶向E-TCmito不错提供一种潜在颐养方法来叛逆年齿相干领路才智下跌，为改日究诘大脑软弱和神经退行性疾病开导了全新的、有价值的究诘限度。

论文通信作家马欢培育暗示，悉数究诘资格了7年的反复探索和熟悉，从算计出机制到出现步履学上的领路才智改善，这些扫尾让团队成员王人十分情愿。相干临床转化究诘和药物确直立在进行中，前期扫尾尤其是针对神经退行性疾病的效果令东谈主饱读吹。

浙江大学脑科学与脑医学院马欢教讲课题组李雯雯副究诘员（从属精神卫生中心）和李加瑞博士究诘生为论文共同第一作家，马欢培育为惟一通信作家，该究诘还获取了胡海岚培育、李涛培育、段树民院士、陈佺培育等东谈主复旧和匡助。

论文麇集：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp6547